![In silico профилирование производных 3,4-дигидро-1H-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазола: прогноз цитотоксических свойств и ADME-профиля](/upload/12631c5e396938a702bdd516ae8c4208/issues/cover/46d313f15c627c07a1f9586efd8784d2.png)
Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН
Ярославль, Ярославская область, Россия
Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова
Ярославль, Ярославская область, Россия
Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН
Ярославль, Ярославская область, Россия
с 01.01.2025 по настоящее время
Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова (Студент)
Ярославль, Ярославская область, Россия
Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова (Доцент)
Ярославль, Ярославская область, Россия
Ярославский государственный университет им. П.Г. Демидова
Ярославль, Ярославская область, Россия
Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН
Ярославль, Ярославская область, Россия
В предыдущих работах нами был синтезирован ряд производных 3,4-дигидро-1H-оксазино[4,3-a]бензимидазола, включая ранее не описанные в литературе соединения, путем функционализации производного бензимидазола с аннелированным морфолиновым циклом в реакции SEAr. С целью оценки их потенциала как фармацевтических субстанций проведен in silico анализ цитотоксического профиля и фармакокинетических параметров. Прогнозируемая цитотоксичность выявила высокую вероятность токсического воздействия на нервную и дыхательную системы для соединений с классами токсичности от II до IV и LD50 в диапазоне 10-1500 мг/кг. Полученные данные предполагают потенциальный противоопухолевый эффект соединений в отношении глиом и рака легких. Анализ ADME-профиля соединений показал соответствие всех молекул правилу Липинского, что делает целесообразным дальнейшее исследование их противоопухолевого потенциала в in vitro исследованиях.
конденсированные производные бензимидазола, морфолиновый цикл, прогнозирование цитотоксического профиля, фармацевтическая активность оценка фармакокинетических параметров
1. Ersan R.H., Kuzu B., Yetkin D., Alagoz M.A., Dogen A., Burmaoglu S. 2-Phenyl substituted Benzimidazole derivatives: Design, synthesis, and evaluation of their antiproliferative and antimicrobial activities. Med. Chem. Res, 2022, 16(31), 1192-1208. DOI:https://doi.org/10.1007/s00044-022-02900-3. EDN: https://elibrary.ru/HATCZA
2. Pham E.C., Le Thi T.V., Ly Hong H.H., Vo Thi B.N., Vong L.B., Vu T.T., Vo D.D., Tran Nguyen N.V., Bao Le K.N., Truong T.N. N,2,6-Trisubstituted 1H-benzimidazole derivatives as a new scaffold of antimicrobial and anticancer agents: design, synthesis, in vitro evaluation, and in silico studies. RSC Adv., 2022, 13(1), 399 420. DOIhttps://doi.org/10.1039/d2ra06667j. EDN: https://elibrary.ru/NXICQY
3. Bansal S., Gaur R., Bhardwaj H., Kumar N., Sharma G.K., Mishra S.S. Synthesis, biological evaluation, and molecular docking studies of benzimidazole derivatives substitutes as new antimicrobial agents. JDDMC, 2024, 10(2), 54-66. DOIhttps://doi.org/10.11648/j.jddmc.20241002.12. EDN: https://elibrary.ru/WSFDGG
4. Ahmed A.E.R., Hassan Y.A.-E. Benzimidazole derivatives as potential chemotherapeutic agents. Curr. Drug Ther. 2013, 8(1), 1-14. DOI:https://doi.org/10.2174/1574885511308010001 EDN: https://elibrary.ru/YDQRWH
5. Akhtar W., Khan M.F., Verma G., Shaquiquzzaman M., Rizvi M.A., Mehdi S.H., Akhter M., Alam M.M. Therapeutic evolution of benzimidazole derivatives in the last quinquennial period. Eur. J. Med. Chem., 2017, 126, 705-753. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2016.12.010 EDN: https://elibrary.ru/XZMBET
6. Бегунов Р.С., Егоров Д.О., Четвертакова А.В., Савина Л.И., Зубишина А.А. Антибактериальная активность галоген- и нитропроизводных бензимидазола в отношении Bacillus subtilis. Антибиотики и химиотер., 2023, 68(3-4), 19-24. DOI:https://doi.org/10.37489/0235-2990-2023-68-3-4-19-24. EDN: https://elibrary.ru/BMKHKH
7. Бегунов Р.С., Зайцева Ю.В., Соколов А.А., Егоров Д.О., Филимонов С.И. Синтез и антибактериальная активность 1,2,3,4-тетрагидро- и пиридо[1,2-a]бензимидазолов. Хим. фарм. журнал, 2022, 56(1), 25-31. DOI:https://doi.org/10.30906/0023-1134-2022-56-1-25-31 EDN: https://elibrary.ru/FCHEAJ
8. Nandwana N.K., Singh R.P., Patel O.P.S., Dhiman S., Saini H.K., Jha P.N., Kumar A. Design and Synthesis of Imidazo/Benzimidazo[1,2-c]quinazoline Derivatives and Evaluation of Their Antimicrobial Activity. ACS Omega, 2018, 3(11), 16338-16346. DOI:https://doi.org/10.1021/acsomega.8b01592.
9. Mohamed B.G., Abdel-Alim A.M., Hussein M.A. Synthesis of 1-acyl-2-alkylthio-1,2,4-triazolobenzimidazoles with antifungal, anti-inflammatory and analgesic effects. Acta Pharm., 2006, 56(1), 31-48.
10. Huo X., Hou D., Wang H., He B., Fang J., Meng Y., Liu L., Wei Z., Wang Z., Liu F.W. Design, synthesis, in vitro and in vivo anti-respiratory syncytial virus (RSV) activity of novel oxizine fused benzimidazole derivatives. Eur. J. Med. Chem., 2021, 224, Article 113684. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2021.113684. EDN: https://elibrary.ru/OZOQKN
11. Wang H., Meng Y., Yang J., Huang H., Zhao Y., Zhu C., Wang C., Liu F.W. Design, synthesis and antitumour activity of novel 5(6)-amino-benzimidazolequinones containing a fused morpholine. Eur. J. Med. Chem., 2022, 238, Article 114420. DOI:https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114420. EDN: https://elibrary.ru/NLXEXR
12. Aleksandrova Y., Savina L., Shagina I., Lyubina A., Zubishina A., Makarova S., Bagylly A., Khokhlov A., Begunov R., Neganova M. New Dihalogenated Derivatives of Condensed Benzimidazole Diones Promotes Cancer Cell Death Through Regulating STAT3/HK2 Axis/Pathway. Molecules, 2025, 30(21), 4150. DOI:https://doi.org/10.3390/molecules30214150 EDN: https://elibrary.ru/EFUFIH
13. Бегунов Р.С., Александрова Ю.Р., Шагина И.А., Кучеренко М.В., Пелевин П.С., Хохлов А.Л., Неганова М.Е. Цитотоксичность нового конденсированного производного бензимидазолдиона в отношении линий клеток опухолевого и нормального происхождения. Acta Biomedica Scientifica, 2025, 10(6), 12-19. DOI:https://doi.org/10.29413/ABS.2025-10.6.2 EDN: https://elibrary.ru/OZXASW
14. Sondhi S.M., Rajvanshi S., Johar M., Bharti N., Azam A., Singh A.K. Anti-inflammatory, analgesic and antiamoebic activity evaluation of pyrimido[1,6-a]benzimidazole derivatives synthesized by the reaction of ketoisothiocyanates with mono and diamines. Eur. J. Med. Chem., 2002, 37(10), 835-843. DOI:https://doi.org/10.1016/s0223-5234(02)01403-4.
15. Sondhi S. M., Rani R., Singh J., Roy P., Agrawal S. K., Saxena A. K. Solvent free synthesis, anti-inflammatory and anticancer activity evaluation of tricyclic and tetracyclic benzimidazole derivatives. Bioorg. Med. Chem. Lett., 2010, 20(7), 2306-2310. DOI:https://doi.org/10.1016/j.bmcl.2010.01.147. EDN: https://elibrary.ru/NAKOUH
16. Бегунов Р.С., Савина Л.И., Астафьева Д.А. Внутримолекулярное аминирование орто-нитро-трет-анилинов как один из путей синтеза конденсированных производных бензимидазола с узловым атомом азота. От химии к технологии шаг за шагом, 2025, 6(1), 22-33. DOI:https://doi.org/10.52957/2782-1900-2025-6-1-22-33 EDN: https://elibrary.ru/YUCJVL
17. Кучеренко М.В., Савина Л.И., Бегунов Р.С., Зубишина А.А., Грачева Е.Л. Региоселективность реакции SEAr 8-хлор-3,4-дигдро-1H-[1,4]оксазино[4,3-а]бензимидазола. От химии к технологии шаг за шагом, 2025, 6(4), 60-71. DOI:https://doi.org/10.52957/2782-1900-2025-6-4-60-71 EDN: https://elibrary.ru/OTRRTW
18. Balani S.K., Miwa G.T., Gan L.S., Wu J.T., Lee F.W. Strategy of utilizing in vitro and in vivo ADME tools for lead optimization and drug candidate selection. Curr Top Med Chem. 2005, 5(11), 1033-1038. DOIhttps://doi.org/10.2174/156802605774297038
19. Daina A., Michielin O., Zoete V. SwissADME: a free web tool to evaluate pharmacokinetics, drug-likeness and medicinal chemistry friendliness of small molecules. Sci. Rep., 2017, 7, Article 42717. DOI:https://doi.org/10.1038/srep42717 EDN: https://elibrary.ru/YZSVSD
20. Manikandan P., Nagini S. Cytochrome P450 Structure, Function and Clinical Significance: A Review. Curr Drug Targets. 2018, 19(1), 38-54. DOIhttps://doi.org/10.2174/1389450118666170125144557
21. Banerjee P., Kemmler E., Dunkel M., Preissner R. ProTox 3.0: a webserver for the prediction of toxicity of chemicals. Nucleic Acids Res., 2024, 52(W1), W513-W520. DOI:https://doi.org/10.1093/nar/gkae303 EDN: https://elibrary.ru/GXCWJQ
